정의 및 개요
경두개자기자극술(transcranial magnetic stimulation, TMS)은 전자기 유도 원리를 이용하여 두개골을 관통하는 자기장 펄스로 대뇌피질 신경세포의 활동을 비침습적으로 조절하는 신경조절 기술이다. 1985년 영국 셰필드 대학의 Barker 등이 운동피질(motor cortex)에 단발 자기 펄스를 가하여 반대쪽 손 근육의 수축을 유도하는 데 성공하면서 최초로 개발되었다 [1].
초기에는 신경계 진단 도구로 활용되었으나, 반복적 자극이 피질 흥분성에 지속적인 변화를 유도한다는 사실이 밝혀지면서 치료 목적의 반복 경두개자기자극술(repetitive TMS, rTMS)로 발전하였다. 2008년 미국 식품의약국(FDA)이 약물저항성 주요우울장애(major depressive disorder)에 대한 rTMS 치료를 승인하였으며 [2], 이후 편두통(2013년), 강박장애(2018년), 금연 보조(2020년)로 승인 범위가 확대되었다.
TMS는 수술이나 마취 없이 외래에서 시행할 수 있다는 점에서 기존의 침습적 뇌자극술(뇌심부자극술, 미주신경자극술)과 차별화된다. 전 세계적으로 신경정신과 및 신경과 영역에서 임상 적용이 활발하게 이루어지고 있으며, 자율신경기능장애, 만성 통증, 이명 등 새로운 적응증에 대한 연구가 지속되고 있다 [4].
작용 원리
전자기 유도
TMS의 물리적 원리는 패러데이 전자기 유도 법칙(Faraday's law of electromagnetic induction)에 기반한다. 코일에 순간적으로 강한 전류를 흘리면 급속히 변화하는 자기장이 형성되고, 이 자기장이 두개골을 투과하여 대뇌피질에 유도 전류(induced current)를 발생시킨다 [1]. 자기장의 세기는 코일 표면에서 약 1.5~2 테슬라(Tesla)이며, 두개골을 통과한 후 피질 표면에서의 유도 전류는 신경세포를 탈분극(depolarization)시키기에 충분한 강도를 갖는다.
자기장은 두개골, 피부, 근육 등 조직을 저항 없이 투과하기 때문에 전기자극과 달리 두피 통증이 적고, 피질에 도달하는 에너지의 감쇠가 적다. 다만 자기장 강도는 코일로부터의 거리에 따라 급격히 감소하여, 일반적인 8자형(figure-of-eight) 코일의 유효 자극 깊이는 피질 표면으로부터 약 2~3cm이다 [5].
피질 흥분성 조절
TMS에 의한 유도 전류는 피질 내 축삭(axon)을 탈분극시켜 활동전위(action potential)를 유발한다. 단발 자극은 일시적인 신경 활성화를 유도하는 반면, 반복 자극(rTMS)은 시냅스 가소성(synaptic plasticity)을 통해 자극 종료 후에도 지속되는 피질 흥분성 변화를 일으킨다 [4].
자극 빈도에 따른 효과는 다음과 같다.
- 고빈도 자극(high-frequency, 5~20 Hz): 피질 흥분성을 증가시킨다. 장기 강화(long-term potentiation, LTP) 유사 기전으로 시냅스 전달 효율이 높아진다.
- 저빈도 자극(low-frequency, 1 Hz 이하): 피질 흥분성을 억제한다. 장기 억압(long-term depression, LTD) 유사 기전으로 시냅스 전달이 약화된다.
이 양방향 조절 특성으로 인해, 과활성 영역은 저빈도로 억제하고 저활성 영역은 고빈도로 활성화하는 맞춤형 치료 설계가 가능하다 [4].
신경전달물질 및 신경회로 변화
rTMS는 자극 부위의 국소 효과뿐 아니라 원격 신경회로 전반에 영향을 미친다. 좌측 배외측 전전두피질(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) 자극은 전두-변연계 회로(fronto-limbic circuit)를 통해 편도체, 해마, 전대상피질(anterior cingulate cortex)의 활동을 조절한다. 이 과정에서 세로토닌(serotonin), 도파민(dopamine), 노르에피네프린(norepinephrine) 등 신경전달물질의 분비가 변화한다 [4].
또한 뇌유래 신경영양인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)의 발현 증가, 피질-피질하 연결성의 재조직화 등 신경가소성 효과가 보고되어 있다. 이러한 다층적 기전이 우울증, 통증, 자율신경기능장애 등 다양한 질환에서의 치료 효과를 설명한다.
종류
단발 경두개자기자극술(single-pulse TMS, sTMS)
1회의 자기 펄스를 가하는 방식이다. 주로 운동피질의 흥분성 측정, 운동유발전위(motor evoked potential, MEP) 검사, 중추 운동 전도 시간(central motor conduction time) 측정 등 진단 목적으로 사용된다 [1]. 치료 목적으로는 편두통 급성 발작 시 후두피질(occipital cortex)에 단발 자극을 가하여 피질확산억제(cortical spreading depression)를 차단하는 데 적용되며, 2013년 FDA 승인을 받았다 [3].
반복 경두개자기자극술(repetitive TMS, rTMS)
일정한 빈도와 강도로 자기 펄스를 반복 가하는 방식이다. TMS의 치료적 적용에서 가장 핵심적인 형태이다. 자극 매개변수(빈도, 강도, 자극 횟수, 코일 위치)에 따라 피질 흥분성을 양방향으로 조절할 수 있다 [4].
표준 rTMS 프로토콜에서는 회당 20~40분간 수백에서 수천 개의 자기 펄스를 가한다. 약물저항성 우울증의 표준 치료에서는 좌측 DLPFC에 10 Hz 고빈도 자극을 주 5회씩 4~6주간 시행한다 [2].
세타버스트자극(theta-burst stimulation, TBS)
세타파(theta rhythm, 5 Hz) 리듬에 맞추어 50 Hz의 3연발 자극(triplet)을 반복하는 패턴화된 자극법이다. 기존 rTMS보다 짧은 시간(3~10분) 내에 동등하거나 우수한 피질 흥분성 변화를 유도할 수 있다 [4].
- 간헐적 세타버스트자극(intermittent TBS, iTBS): 2초 자극, 8초 휴식을 반복하며, 피질 흥분성을 증가시킨다. 총 자극 시간은 약 3분 10초이다.
- 연속적 세타버스트자극(continuous TBS, cTBS): 40초간 연속 자극하며, 피질 흥분성을 억제한다.
2018년 Blumberger 등의 대규모 비열등성 임상시험에서 3분간의 iTBS가 37분간의 표준 10 Hz rTMS와 동등한 항우울 효과를 보였다. 이 결과는 치료 시간을 대폭 단축할 수 있는 가능성을 보여주었다.
심부 경두개자기자극술(deep TMS, dTMS)
H-코일(H-coil)이라는 특수 코일을 사용하여 기존 8자형 코일보다 더 깊은 뇌 영역(피질 표면으로부터 약 4~6cm)까지 자극할 수 있는 기술이다. 2013년 FDA가 약물저항성 우울증에 대해 승인하였으며, 2018년에는 강박장애에 대한 승인이 추가되었다.
적응증
약물저항성 우울증
rTMS의 가장 잘 확립된 적응증이다. 2007년 O'Reardon 등의 다기관 무작위 대조 시험(multisite RCT)에서 좌측 DLPFC에 10 Hz rTMS를 4~6주간 시행한 결과, 약물저항성 우울증 환자에서 활성 자극군의 반응률이 위약군 대비 유의하게 높았다 [2]. 이후의 메타분석에서 rTMS의 우울증 치료 반응률은 약 50~60%, 관해율은 약 30~35%로 보고되었다 [4]. 2008년 FDA 승인 이후 전 세계적으로 표준 치료 옵션의 하나로 자리잡았다.
Lefaucheur 등의 2020년 근거 기반 가이드라인에서는 좌측 DLPFC에 대한 고빈도 rTMS를 약물저항성 우울증 치료에 Level A(확실한 효과) 등급으로 권고하였다 [4].
편두통
단발 TMS(sTMS)는 조짐편두통(migraine with aura)의 급성 치료에 FDA 승인을 받았다. Lipton 등(2010)의 무작위 이중맹검 대조 시험에서 편두통 조짐 발생 시 후두피질에 sTMS를 적용한 결과, 2시간 후 통증 소실률이 활성군 39% 대 위약군 22%로 유의한 차이를 보였다 [3]. rTMS는 만성 편두통의 예방 치료에도 적용되며, 고빈도 좌측 DLPFC 자극 또는 저빈도 운동피질 자극 프로토콜이 사용된다.
자율신경기능장애
전전두피질 및 섬엽(insular cortex)은 자율신경 조절의 상위 중추이다. 이 영역에 대한 rTMS는 교감-부교감 신경 균형에 영향을 미칠 수 있으며, 심박변이도(heart rate variability, HRV) 분석을 통해 자율신경 기능 변화를 객관적으로 평가할 수 있다. 자율신경기능장애(dysautonomia) 환자에서 rTMS 적용 후 HRV 지표의 개선이 보고된 예비 연구들이 있으며, 교감신경 과항진에 의한 빈맥, 발한 이상, 불안 등의 증상 완화에 대한 연구가 진행 중이다.
만성 통증
좌측 일차운동피질(primary motor cortex, M1)에 대한 고빈도 rTMS는 만성 신경병증성 통증(neuropathic pain)에 Level A 등급의 근거를 갖는다 [4]. 시상-피질 회로(thalamo-cortical circuit)의 조절을 통해 하행 통증 억제 경로(descending pain inhibitory pathway)를 활성화하는 것으로 추정된다. 섬유근육통(fibromyalgia), 복합부위통증증후군(CRPS), 삼차신경통 등에 적용된다.
이명
만성 주관적 이명(chronic subjective tinnitus)에 대해 측두피질(temporal cortex)에 저빈도 rTMS를 적용하여 청각피질의 과활성을 억제하는 치료가 시도되고 있다. 일부 환자에서 이명 강도의 감소가 보고되었으나, 효과의 일관성에 대해서는 추가 연구가 필요하다 [4].
기타 적응증
- 강박장애(OCD): 내측 전전두피질(medial prefrontal cortex)에 대한 dTMS가 2018년 FDA 승인을 받았다.
- 금연 보조: 양측 섬엽 및 전전두피질에 대한 dTMS가 2020년 FDA 승인을 받았다.
- 외상후 스트레스장애(PTSD): 우측 DLPFC에 대한 저빈도 rTMS의 효과에 관한 연구가 진행 중이다.
- 뇌졸중 후 운동 재활: 손상 반구 주변 피질의 활성화 또는 건측 반구의 억제를 통한 운동 기능 회복에 적용된다.
시술 과정
사전 평가
TMS 시행 전 다음 사항을 확인한다.
- 병력 청취: 간질(뇌전증) 병력, 두부 외상, 뇌수술 이력, 경련 위험인자
- 금기사항 확인: 두개 내 금속 임플란트(인공와우, 동맥류 클립, 뇌심부자극기 전극), 심박동기, 약물 이식 펌프
- 약물 확인: 경련 역치를 낮출 수 있는 약물(삼환계 항우울제, 항정신병 약물, 테오필린 등)
- 우울증 치료의 경우 증상 평가 척도(PHQ-9, BDI 등) 기저 점수 측정
운동역치 측정
치료 자극 강도를 설정하기 위해 운동역치(motor threshold, MT)를 먼저 측정한다. 일차운동피질(M1)의 손 영역에 단발 자극을 가하면서 반대쪽 손 근육(주로 단무지외전근, abductor pollicis brevis)의 운동유발전위를 기록한다. 10회 자극 중 5회 이상에서 50μV 이상의 MEP가 유발되는 최소 자극 강도를 휴식기 운동역치(resting motor threshold, RMT)로 정의한다 [5]. 치료 자극은 RMT의 80~120% 강도로 설정하는 것이 일반적이다.
코일 위치 결정
치료 목적에 따라 자극 부위가 달라진다.
- 우울증: 좌측 배외측 전전두피질(DLPFC). 운동피질 손 영역에서 전방 5cm 이동법(5-cm rule) 또는 신경항법장치(neuronavigation)를 이용하여 위치를 결정한다.
- 편두통 급성 치료: 후두피질(occipital cortex).
- 만성 통증: 통증 반대측 일차운동피질(M1).
- 이명: 좌측 측두-두정 접합부(temporo-parietal junction).
치료 세션 구성
표준 우울증 rTMS 프로토콜(10 Hz)의 일반적인 세션 구성은 다음과 같다.
- 자극 빈도: 10 Hz
- 자극 강도: RMT의 120%
- 1회 자극열(train): 4초간 40발의 자극
- 자극열 간 휴식: 26초
- 총 자극 수: 3,000발/세션
- 세션 시간: 약 37분
- 치료 빈도: 주 5회
- 총 치료 기간: 4~6주(총 20~30세션)
iTBS 프로토콜의 경우 총 600발의 자극을 약 3분 10초 만에 완료하여 치료 시간을 크게 단축한다.
시술 중 관리
환자는 치료용 의자에 앉아 편안한 자세를 취한다. 귀마개를 착용하여 코일 작동음으로부터 청력을 보호한다. 시술자는 코일의 위치와 각도를 일정하게 유지하며, 환자의 상태를 지속적으로 관찰한다 [5]. 시술 중 심한 두통, 어지러움, 근육 경련 등 이상 반응이 나타나면 즉시 자극을 중단한다.
효과와 근거
우울증
O'Reardon 등(2007)의 다기관 RCT에서 2회 이상의 항우울제 치료에 실패한 약물저항성 우울증 환자 301명을 대상으로 좌측 DLPFC에 10 Hz rTMS를 시행한 결과, 4주 시점에서 활성군의 MADRS(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) 점수 변화가 위약군 대비 유의하게 컸다 [2]. 이후 실제 임상(real-world) 데이터에서는 rTMS의 치료 반응률이 약 50~60%, 관해율이 약 30~35%로 보고되었다 [4].
2020년 Lefaucheur 등의 가이드라인은 60건 이상의 무작위 대조 시험을 체계적으로 분석하여, 좌측 DLPFC에 대한 고빈도 rTMS(10~20 Hz)를 우울증 치료에 Level A 등급으로 권고하였다 [4]. 이는 임상 시험 근거가 가장 높은 수준임을 의미한다.
편두통
Lipton 등(2010)의 이중맹검 RCT에서 조짐편두통 환자 164명을 대상으로 후두피질에 sTMS를 적용한 결과, 2시간 후 통증 소실률이 활성군 39% 대 위약군 22%였다(p=0.018) [3]. 24시간 후에도 통증 소실 상태를 유지한 비율은 활성군 29% 대 위약군 16%였다. 이 결과를 근거로 2013년 FDA가 편두통 급성 치료에 sTMS 장치를 승인하였다.
rTMS를 이용한 만성 편두통 예방 치료에 대해서도 여러 임상 시험이 시행되었으며, 편두통 발작 빈도와 강도의 유의한 감소가 보고되었다.
만성 통증
일차운동피질 M1에 대한 고빈도 rTMS는 만성 신경병증성 통증에서 Level A 근거를 갖는다 [4]. 메타분석에서 통증 강도의 유의한 감소(VAS 기준 평균 15~30% 감소)가 확인되었다. 통증 억제 효과는 하행 통증 조절 경로의 활성화, 내인성 오피오이드 분비 증가, 시상-피질 연결의 재조직화 등 복합적 기전에 의한다.
부작용과 안전성
TMS는 비침습적 뇌자극 기술 중 가장 오랜 안전성 데이터를 보유한 시술이다. Rossi 등(2021)의 전문가 안전 가이드라인에 따르면 TMS의 전반적 안전성 프로파일은 양호하다 [5].
흔한 부작용
- 두피 불편감: 코일 아래 두피에 가벼운 통증이나 따끔거림이 나타나며, 가장 흔한 부작용이다. 시술을 반복하면서 적응되는 경우가 많다.
- 시술 후 두통: 경도의 두통이 시술 당일 발생할 수 있으며, 일반 진통제로 조절된다.
- 코일 작동음에 의한 일시적 청력 변화: 귀마개 착용으로 예방한다.
드문 부작용
- 경련(발작): 가장 심각한 잠재적 부작용이나 발생률은 0.1% 미만이다 [5]. 안전 가이드라인에서 제시하는 자극 매개변수 범위를 준수하고, 경련 위험인자(간질 병력, 경련 역치를 낮추는 약물 복용, 알코올 금단 등)를 사전에 선별하면 위험을 최소화할 수 있다.
- 실신(미주신경성): 드물게 시술 중 혈관미주신경성 실신이 발생할 수 있으며, 불안이나 긴장에 의한 것으로 TMS의 직접적 효과라기보다 상황적 요인에 의한 것이다.
금기사항
절대적 금기사항은 다음과 같다 [5].
- 자극 코일 근접 부위의 강자성(ferromagnetic) 금속 임플란트: 인공와우 임플란트, 두개 내 금속 클립, 금속 파편 등
- 이식형 신경자극기: 뇌심부자극기(DBS), 미주신경자극기(VNS), 척수자극기(SCS)
- 심장 박동기 또는 제세동기
상대적 금기사항으로는 간질 병력, 뇌병변(뇌종양, 뇌졸중 등), 경련 역치를 낮추는 약물 복용, 임신 등이 있다. 상대적 금기에 해당하는 경우 위험-이익 비를 신중히 평가한 후 시행 여부를 결정한다.
장기 안전성
rTMS의 장기 안전성에 대한 추적 연구에서 반복적인 rTMS 치료가 인지 기능, 청력, 뇌 구조에 부정적 영향을 미친다는 증거는 확인되지 않았다 [5]. 오히려 일부 연구에서는 rTMS 치료 후 인지 기능의 개선이 보고되기도 하였다.
생활 관리
TMS 치료 기간 중 치료 효과를 최적화하기 위한 생활 관리 사항은 다음과 같다.
- 규칙적인 수면: 수면 부족은 경련 역치를 낮추고 치료 반응을 저하시킬 수 있다. 충분한 수면(7~8시간)을 취하는 것이 권장된다.
- 음주 제한: 과음은 경련 위험을 높이며, 알코올은 신경가소성에 부정적 영향을 미친다. 치료 기간 중 음주를 최소화한다.
- 카페인 조절: 과도한 카페인 섭취는 불안과 불면을 악화시킬 수 있다. 적절한 양으로 조절한다.
- 약물 복용 준수: 기존에 처방받은 약물은 담당 전문의와 상의 없이 중단하지 않는다. 약물 변경 시 TMS 치료 담당 의사에게 반드시 알린다.
- 치료 일정 준수: rTMS의 효과는 규칙적인 반복 자극에 의해 축적된다. 가능한 한 예정된 세션을 빠짐없이 받는 것이 치료 성과에 중요하다.
- 증상 기록: 치료 경과에 따른 증상 변화를 기록하면 치료 반응 평가와 프로토콜 조정에 도움이 된다.