정의 및 개요
엑소좀(exosome)은 세포 내 다소포체(multivesicular body, MVB)에서 유래하여 세포막과 융합 시 세포 밖으로 방출되는 나노 크기(30~150 nm)의 세포외소포(extracellular vesicle, EV)이다 [1]. 모든 세포에서 분비되며, 단백질, miRNA, mRNA, DNA, 지질을 포함하여 세포 간 신호 전달의 중요한 수단으로 기능한다 [1].
엑소좀치료(exosome therapy)는 치료 목적의 엑소좀을 체내에 투여하여 조직 재생, 항염증, 신경 보호 효과를 유도하는 방법이다. 줄기세포의 치료 효과 상당 부분이 세포 자체보다 분비하는 엑소좀을 통해 매개된다는 연구 결과 이후, 엑소좀을 세포 이식 없이 사용하는 '세포 없는 치료(cell-free therapy)'로서 주목받고 있다 [4].
엑소좀의 구성과 생물학적 특성
엑소좀은 인지질 이중층 막으로 둘러싸인 소포로, 내부에 수백에서 수천 종류의 단백질(CD63, CD81, CD9 등 표면 마커), 핵산(miRNA, mRNA, ncRNA), 지질이 포함된다 [1].
혈뇌장벽(blood-brain barrier, BBB) 통과 능력이 엑소좀의 중요한 특성이다. 엑소좀은 작은 크기와 특수 표면 분자를 통해 BBB를 넘어 중추신경계로 전달될 수 있어, 기존 약물이 접근하기 어려운 뇌 질환 치료에 잠재력을 보인다 [3].
엑소좀은 낮은 면역원성(immunogenicity)을 보여 동종 투여(allogenic administration) 시에도 면역 반응이 낮다 [4]. 이는 자가 세포 채취가 필요 없어 치료 접근성을 높인다.
중간엽줄기세포 유래 엑소좀 (MSC-exosome)
중간엽줄기세포(MSC)에서 분비되는 엑소좀은 가장 많이 연구된 치료 엑소좀이다 [4]. MSC-엑소좀은 모세포(MSC)와 유사한 항염증, 면역 조절, 신경영양, 혈관신생 효과를 나타낸다.
심근 보호 연구에서 MSC-엑소좀이 심근 허혈-재관류 손상을 유의하게 감소시켰으며, 이는 MSC 직접 이식과 유사한 효과를 보였다 [2].
뇌졸중 모델에서 MSC-엑소좀을 정맥 투여하면 신경 기능 회복, 혈관 신생, 신경 가소성 증가가 나타났다 [3]. 이 효과는 엑소좀 내 miR-133b 등 miRNA가 신경 성장 관련 유전자 발현을 조절하는 기전과 관련된다 [3].
신경계 적용 연구
뇌졸중 후 재활에서 MSC-엑소좀의 임상 1상 연구가 진행 중이다. 외상성 뇌손상(TBI), 척수 손상, ALS, 파킨슨병에서도 전임상 연구 데이터가 누적되고 있다. 말초신경 손상과 자율신경 기능 이상에서도 신경영양인자 전달을 통한 회복 촉진 가능성이 연구 중이다. 다발성경화증에서 수초 재생을 유도하는 특수 엑소좀(IFNγ 자극 수지상세포 유래)의 가능성이 보고되었다 [5].
제조와 표준화 과제
엑소좀치료의 임상 전환을 위한 핵심 과제는 표준화된 제조와 품질 관리이다 [1]. 엑소좀 분리 방법(초원심분리, 크기 배제 크로마토그래피, 침전 시약)에 따라 특성이 달라지며, 제조 세포의 출처와 배양 조건, 저장 방법이 효능에 영향을 미친다. MISEV(Minimal Information for Studies of Extracellular Vesicles) 가이드라인이 연구 표준화를 위해 제안되었다 [1].
비교: 엑소좀 vs 줄기세포치료
엑소좀치료의 장점으로는 세포 이식에 따른 폐색전증, 면역 거부 반응, 종양 형성 위험이 낮다는 점, 냉동 보관과 장기 저장이 용이하다는 점, 혈뇌장벽 통과 능력, 표준화된 제형 개발 가능성이 있다. 단점으로는 제조 표준화 부족, 대량 생산 비용, 임상 근거 부족이 있다.