定义和概述
肠脑轴是胃肠道和中枢神经系统之间形成的双向信号系统。 通过这条通路，大脑调节肠道的蠕动、分泌和免疫功能，肠道将自身状态的信息传递给大脑，影响情绪、认知和应激反应。
肠脑轴的概念起源于 19 世纪，当时 William Beaumont 通过对胃造口术患者的观察发现情绪影响胃功能。 后来，随着肠神经系统被认为是一个独立的神经网络，“第二大脑”的概念也随之生根发芽。 肠神经系统中大约有5亿个神经元，与脊髓中的神经元数量相似。
最近，随着肠道微生物群的作用被发现，肠-脑轴已扩展到微生物群-肠-脑轴。 人体肠道内生活着约100万亿个微生物，它们的基因总数是人类基因的150倍。 研究证实，这些微生物群落通过神经递质的产生、免疫调节和屏障功能的维持直接参与大脑功能。
组件
肠-脑轴通过四个主要途径运作：其组成部分包括迷走神经途径、下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴、免疫系统和肠道微生物群。
迷走神经通路
迷走神经是与肠脑轴最直接的物理连接。 第10脑神经，即迷走神经，从脑干延伸到腹部，将肠道机械刺激、化学信号和微生物代谢物信息传递到大脑。
大约 80% 的迷走神经纤维是传入纤维，这是一种将信息从肠道发送到大脑的上行通路。 剩下的大约 20% 是传出纤维，将命令从大脑传递到肠道。 这意味着在肠-脑轴中，肠道发送到大脑的信息量远远大于大脑发送到肠道的信息量。
在 Bravo 等人 2011 年的一项研究中，给予鼠李糖乳杆菌的小鼠焦虑行为减少，大脑 GABA 受体表达发生变化，但这些效果在迷走神经被切断的小鼠中消失了。 这一结果直接证明肠道细菌对大脑功能的调节是通过迷走神经实现的。
下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴
下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA 轴）是应激反应中的关键内分泌途径。 当受到压力时，下丘脑会分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），然后垂体会分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），肾上腺会分泌皮质醇。
皮质醇增加肠粘膜的通透性并改变肠道微生物群的组成。 当所谓的“肠漏”现象发生时，肠道细菌的内毒素（脂多糖（LPS））会进入血液并引发全身炎症反应。 在动物实验中，据报道，与正常小鼠相比，无菌小鼠表现出过度的 HPA 轴反应，并且这种过度的反应在双歧杆菌定植后恢复正常。
免疫系统通路
肠道是最大的免疫器官，体内约有70%的免疫细胞驻留在其中。 肠道相关淋巴组织（GALT）持续与肠道微生物相互作用并维持免疫稳态。
当肠道菌群失调时，炎症细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）的分泌增加。 这些炎症介质可以通过血流到达大脑或激活迷走神经的传入纤维，引起大脑的神经炎症。 越来越多的证据表明，慢性低度炎症会导致抑郁症和焦虑症的发生。
肠道微生物
生活在人体肠道中的约100万亿个微生物组成的群落称为肠道微生物群，整个遗传信息称为微生物组。 成人肠道微生物主要为厚壁菌门和拟杆菌门，这两个门约占总数的90%。
肠道微生物不仅仅是简单的消化辅助剂，还通过各种途径参与肠脑轴通讯，包括神经递质合成、短链脂肪酸的产生、屏障功能的维持和免疫调节。 已知微生物群落多样性降低是肠脑轴功能障碍的危险因素。
迷走神经的作用
迷走神经是肠脑轴的主要信息高速公路。 迷走神经传入纤维末梢广泛分布于肠粘膜下层，将肠道营养物质、pH、渗透压、微生物代谢物等信息实时传递至脑干孤束核。
到达孤束核的信息被投射到更高的大脑中枢，例如下丘脑、杏仁核和前额皮质。 下丘脑负责食欲和能量稳态，杏仁核负责焦虑和恐惧反应，前额叶皮层负责决策和情绪调节。 通过这条途径，肠道的状态会影响您的情绪、食欲和压力反应。
Bonaz 等人 2018 年的一项研究。 研究发现，迷走神经张力低的人肠脑轴通讯受损，患肠易激综合征、炎症性肠病和功能性消化不良的风险增加。 迷走神经张力可以通过心率变异性 (HRV) 的高频成分间接测量，HRV 降低是肠脑轴功能障碍的指标。
迷走神经的传出纤维形成胆碱能抗炎通路。 通过该途径，迷走神经抑制肠道炎症反应，迷走神经刺激显著减少炎症细胞因子的分泌。
肠道微生物群和大脑
血清素的产生
血清素 (5-HT) 是情绪调节的关键神经递质。 人体大约 95% 的血清素是由肠道内的肠嗜铬细胞产生的，而不是大脑。 Yano等人在2015年的Cell论文中证实，肠道芽孢菌促进肠嗜铬细胞中血清素的合成，在无菌小鼠中，血液中血清素浓度下降至正常小鼠的60%左右。
肠道中产生的血清素并不直接通过血脑屏障，但肠神经系统的血清素信号通过迷走神经传递到大脑，肠道微生物还参与血清素前体色氨酸的代谢，间接影响大脑中血清素的合成。
短链脂肪酸
肠道细菌发酵膳食纤维并产生短链脂肪酸（SCFA）。 代表性的例子包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。
丁酸盐是肠上皮细胞的主要能量来源，并通过加强肠壁的紧密连接来防止肠道通透性增加。 丙酸盐和乙酸盐可以穿过血脑屏障到达大脑，参与脑小胶质细胞的成熟和功能。 在动物实验中，观察到短链脂肪酸给药可减少焦虑行为并使 HPA 轴反应正常化。
其他神经活性物质
除了血清素之外，肠道微生物还产生或参与神经递质的合成，例如 GABA、多巴胺、去甲肾上腺素和乙酰胆碱。 某些乳杆菌直接产生 GABA，双歧杆菌通过调节色氨酸代谢促进血清素合成。
相关疾病
肠易激综合症（IBS）
肠易激综合征（IBS）是肠脑轴功能障碍的代表性疾病。 世界上大约 11% 的人口患有 IBS，在这些患者中通常观察到肠道微生物多样性降低、内脏过敏性增加和迷走神经张力降低。 大约 60% 的 IBS 患者患有焦虑症或抑郁症，反映了肠-脑轴的双向异常。
抑郁症和焦虑症
在对抑郁症患者肠道微生物的分析中，发现乳酸菌和双歧杆菌等有益细菌减少，而某些有害细菌增加。 Foster & Neufeld 2013 年的一项研究发现，在无菌小鼠中观察到过度的应激反应和焦虑行为，而正常肠道细菌的移植纠正了这些行为变化。 使用益生菌的随机对照试验报告，使用益生菌 4 至 8 周后，焦虑和抑郁评分显著改善。
帕金森病
“布拉克假说”指出，α-突触核蛋白聚集体是帕金森病的特征性病理发现，首先在肠神经系统中发现，然后通过迷走神经扩散到脑干，目前正在研究中。 大约 80% 的帕金森病患者中，便秘和胃排空延迟等胃肠道症状比运动症状出现早 10 至 20 年。 流行病学研究报道，接受迷走神经切断术的患者帕金森病的发病率低于对照组，但还需要进一步的大规模研究。
其他相关疾病
人们正在研究肠脑轴功能障碍与自闭症谱系障碍、慢性疲劳综合征、纤维肌痛和多发性硬化症的关系。 自闭症谱系障碍儿童胃肠道症状的患病率约为一般儿童的四倍，且肠道微生物组成存在差异。
诊断与评估
尚未建立直接识别肠脑轴功能障碍的单一测试方法。 目前，间接评估是通过结合多种测试来进行的。
- 心率变异性 (HRV) 分析：迷走神经张力的替代指标。 高频 (HF) 成分减少表明迷走神经功能下降和肠脑轴通讯受损。
- 自主神经功能测试：通过深呼吸测试、瓦尔萨尔瓦动作和倾斜台测试来评估自主神经平衡。
- 肠道微生物组分析：利用粪便样本进行16S rRNA基因分析或宏基因组分析，确认肠道微生物的组成和多样性。
- 肠道通透性试验：乳果糖-甘露醇试验可用于评估肠壁通透性的变化。
- 血液中的炎症标志物：C反应蛋白（CRP）、细胞因子水平等。 用于识别全身炎症。
- 定量脑电图（QEEG）：客观评价脑功能变化，分析与植物神经功能障碍的相关性。
治疗与管理
益生菌
越来越多的研究表明，某些益生菌菌株通过肠-脑轴对大脑功能产生积极影响。 这些菌株也被称为“精神抗生素”。
在 Bravo 等人的一项研究中，鼠李糖乳杆菌 (L. 鼠李糖 JB-1) 给药改变了大脑 GABA 受体表达并降低了皮质酮水平。 在一项针对人类的随机对照试验中，有报告称，服用乳酸菌和双歧杆菌组合制剂 4 周后，与安慰剂组相比，抑郁和焦虑评分显著降低。 但由于益生菌的效果具有菌株特异性，因此建议在咨询专家后选择合适的菌株，而不是盲目服用益生菌。
饮食管理
膳食纤维是有益肠道细菌的主要营养来源，并促进短链脂肪酸的产生。 建议每天至少摄入25至30克各种膳食纤维来源，如蔬菜、水果、全谷物和豆类。 发酵食品（泡菜、豆酱、酸奶、开菲尔）是益生菌的天然来源。
地中海饮食与增加肠道微生物多样性和抗炎作用有关，在一项观察性研究中，高度坚持地中海饮食的人群患抑郁症的风险大约降低了 33%。 另一方面，西式高脂肪饮食、人工甜味剂和加工食品会导致肠道微生物失衡。
迷走神经激活
以下是通过增加迷走神经张力来改善肠脑轴通讯的方法：
- 缓慢腹式呼吸：每分钟呼吸6次（吸气4秒，呼气6秒）直接增加迷走神经活动。 有研究表明，4周的缓慢呼吸训练后，HRV显著增加。
- 规律运动：每周3～5次、30分钟以上的适度有氧运动，可增加迷走神经张力，增加肠道微生物多样性。
- 充足的睡眠：7至8小时的规律睡眠对于副交感神经恢复和肠粘膜再生至关重要。
- 压力管理：慢性压力持续激活 HPA 轴，增加屏障通透性。 冥想、放松训练、瑜伽等。 帮助激活迷走神经。
药物和神经调节治疗
- 肠道靶向抗抑郁药：低剂量三环类抗抑郁药（如阿米替林）可减轻肠易激综合征中的内脏过敏和疼痛，并作用于肠-脑轴的两个方向。
- 迷走神经刺激 (VNS)：已被批准用于治疗难治性癫痫和耐药性抑郁症，改善肠脑轴功能的研究也在进行中。
- 经颅磁刺激 (TMS) 和经颅直流电刺激 (tDCS)：正在研究非侵入性脑刺激治疗通过恢复自主平衡间接改善肠脑轴功能的有效性。